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阿爾茨海默癥：揭秘大腦的“橡皮擦”與科學(xué)家的破局之路
阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease, AD），被稱為“腦海中的橡皮擦”，是全球老齡化社會(huì)較嚴(yán)峻的神經(jīng)退行性疾病之一。該病一般可分為早發(fā)性 (EOAD) 和遲發(fā)性 (LOAD)，臨床主要表現(xiàn)為患者逐漸喪失記憶、認(rèn)知和行動(dòng)能力，但目前其病因和發(fā)病機(jī)制仍不明確。不過(guò)，科學(xué)家們正通過(guò)模式小鼠研究、分子機(jī)制解析和跨學(xué)科探索，逐步揭開(kāi)其復(fù)雜的面紗。本文將從病因、機(jī)制、模型小鼠及較新突破，帶您走進(jìn)這場(chǎng)對(duì)抗遺忘的科學(xué)戰(zhàn)役。
病因及機(jī)制：從傳統(tǒng)假說(shuō)到新視角CAVENSAD的經(jīng)典病理標(biāo)志是β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)，但近年研究揭示了更多關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素：
1. β淀粉樣蛋白與突觸破壞
Aβ在大腦中的異常積累被認(rèn)為是AD的“始作俑者”，通過(guò)激發(fā)caspase-2等蛋白酶，引發(fā)突觸損傷和神經(jīng)元死亡。但新研究挑戰(zhàn)了這一觀點(diǎn)：RNA編輯異常導(dǎo)致的突觸連接破壞可能獨(dú)特于Aβ存在，直接引發(fā)認(rèn)知衰退。
2. 膠質(zhì)細(xì)胞的“幫兇”角色
少突膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)能分泌Aβ，與神經(jīng)元共同促進(jìn)斑塊形成，敲除其BACE1基因可減少30%斑塊。
3. 腸道菌群與代謝物失衡
腸道菌群失調(diào)（如擬桿菌減少）通過(guò)代謝產(chǎn)物溶血磷脂酰膽堿（LPC）調(diào)控鐵死亡通路，加劇Aβ沉積和神經(jīng)元損傷。
4.傳染病假說(shuō)
Aβ被認(rèn)為具有抵抗細(xì)菌特性。有研究表明，被螺旋體和其他病原體如衣原體和HSV-1染上的神經(jīng)元中，Aβ沉積和 NFTs更為常見(jiàn)。因此，持續(xù)未診治完成的染上可能是AD的原因之一。
5.基因突變
APOE基因與大多數(shù)病例的阿爾茨海默病發(fā)病率密切相關(guān)。其他涉及的基因包括早老素1、早老素2以及β淀粉樣前體蛋白的突變。
6.氧化應(yīng)激
線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為與早期阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
7.自噬
自噬小體通過(guò)吞噬細(xì)胞老化蛋白質(zhì)等，并延伸包圍所有受損的蛋白質(zhì)或功能失調(diào)的細(xì)胞器，從而形成封閉的囊泡。各種AD的生長(zhǎng)因子，如早老素蛋白、氧化應(yīng)激、tau神經(jīng)纖維纏結(jié)可導(dǎo)致自噬性空泡功能障礙，從而可能促進(jìn)AD的發(fā)病機(jī)制。
AD的發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)非單一因素，而是多通路協(xié)同作用的結(jié)果。圖1 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究 圖源[1]
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